欢迎访问中国民生时报官方网站
设为首页 | 收藏本站
国际新闻 民生新闻
时政新闻 经济新闻
军事新闻 体育新闻
部委信息 政坛人物
时事观察 政策解读
法治生活 法律法规
安全生产 食品安全 生态环保
健康卫生 房产商情 财经在线
娱乐资讯 旅游天下 科技之窗
文化名人 文化产业
中华情缘 书画收藏
报社动态 专题专栏
今天:
您所在的位置:主页 > 安全生产 >

这可以解释与PD-1药物的协同效应。 RIP1在肿瘤组织表达比周边组织高

时间: 2018-12-04 05:46 作者:admin 来源:未知 点击:
今天葛兰素宣布将开始RIP1抑制剂GSK095的一期临床试验。昨天葛兰素的纽约大学合作者在《肿瘤细胞》发表一篇文章,发现另一个RIP1抑制剂GSK547在胰腺癌动物模型中延长一倍生存期、并显示与PD-1、ICOS等免疫疗法有协同作用。 葛兰素在2014年将肿瘤业务卖给了诺华、虽然保留了早期研发但明显对这个领域失去了兴趣。随着前CEO的退休和肿瘤免疫疗法的大规模兴起,葛兰素先后挖来施贵宝的IO开发高管和肿瘤巨头罗氏前CMO,重新进入肿瘤研发。在新CEO提出的以重磅药物为中心的纲领下葛兰素开始了肿瘤药物大探险,这是继2015年与默沙东合作开发K药/OX40激动剂GSK3174998组合疗法之后的又一个主要动作。 RIP1作为激酶找到高选择性配体就是一个巨大障碍,亳州财经娱乐新闻网 但在选择性RIP1抑制剂开发方面葛兰素是技高一筹。GSK547是一个RIP1别构抑制剂,与ATP结合腔附近的一个口袋结合、所以选择性很好。这个结合模式也催生了那个著名的DEL筛选,这后来成为任何人兜售DEL技术时必须提到的案例。比药物化学更困难的是RIP1错综复杂的生物学功能。这是一个泛表达的重要蛋白,在细胞凋亡和免疫应答中起到重要作用。但是这个蛋白更像一个职业杀手,到底是诱发细胞凋亡、细胞坏死、还是不同免疫反应完全决定于上峰命令。敲除RIP1小鼠出生后因严重免疫反应很快死亡,人体RIP1变异也产生严重的免疫失调、患者通常在20岁前死亡,这些数据说明长期、深度抑制RIP1安全性是个隐患。 虽然RIP1表达广泛但人体变异似乎没有动物KO那么严重,亳州财经娱乐新闻网 副作用主要发生在免疫系统。但是免疫系统失调表型随激活因子不同而不同,分泌细胞因子也不同。体外试验表明人体RIP1失活后IL1分泌增加、IL10分泌下降。这些患者一方面有严重的先天自身免疫疾病如关节炎和胃肠炎症,另一方面又缺乏抵御感染能力、经常被细菌病毒感染。所以RIP1在免疫疗法中的使用也将十分复杂。 最近一个CRISPR筛选发现RIP1是PD-1药物耐药的主要机制之一,这可以解释与PD-1药物的协同效应。 RIP1在肿瘤组织表达比周边组织高,但没有PD-1药物压力肿瘤细胞用shRNA敲低RIP1后并不影响增长。RIP1即有scaffold(骨架?)功能、也有催化功能,小分子抑制剂只能抑制其催化功能、所以不能完全重复基因敲除、敲低结果。但是一个叫做失活激酶敲入技术发现保留RIP1的骨架功能而剔除其催化功能就可以抑制植入肿瘤的生长,说明RIP1抑制剂不需要进入肿瘤细胞也可通过正常组织内RIP1功能的下调而抑制肿瘤增长。昨天那个GSK547工作研究的更具体,这个化合物是通过抑制肿瘤微环境中的抑制性巨噬细胞(TAM)而间接活化了T细胞。 这种表达广泛、根据环境不同而功能不同的蛋白作为药靶挑战性极大,同一碗珍珠翡翠白玉汤朱元璋落难的时候给他他千恩万谢、但当皇帝时给他你可能就得掉脑袋。关键是你送饭的时候怎么知道老朱现在是落难还是已经登基了,这需要百步穿杨的精确调控才能达到预期目标。一方面葛兰素似乎在Hoos和Barron的加入后变得艺高人胆大,另一方面IO现在新靶点都疗效不佳、需要新的思考角度。RIP1应该说是个有益的探索。

(责任编辑:北京赛车pk10)

国际新闻

更多>>

民生新闻

更多>>

最新文章

推荐文章



亳州财经娱乐新闻网 http://www.hobbiesaloft.com

Copyright © 2018 亳州财经娱乐新闻网 版权所有